Gendarmerie royale du Canada
Symbole du gouvernement du Canada

Liens de la barre de menu commune

2.0 Méthodes

Évaluation de la cancérogénicité des produits chimiques utilisés au Service de l’identité judiciair

Les méthodes décrites ci-dessous visaient d’abord à déterminer le potentiel cancérogène des produits chimiques qui ont été utilisés, qui pourraient avoir été utilisés ou qui sont actuellement utilisés par le personnel du SIJ, ou encore que l’on est en train de mettre au point en vue d’une utilisation par le personnel de la SIJ; elles visaient aussi à caractériser ce potentiel cancérogène, par exemple grâce à des catégories de cancérogénicité.

Cantox a reçu une liste de 66 produits chimiques utilisés par le personnel du SIJ dans son travail en laboratoire. La première étape pour évaluer le potentiel cancérogène a consisté à recenser les produits chimiques ayant déjà été évalués et classés par des organismes gouvernementaux et non gouvernementaux, cela grâce à des sources telles que le Centre canadien d’hygiène et de sécurité au travail (CCHST), les monographies du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), le rapport sur les cancérogènes (Report on Carcinogens; RoC) du National Toxicology Program (NTP), l’Institut pour la santé et la protection des consommateurs (ISPC), la proposition 65 (liste des produits chimiques connus pour causer le cancer) de la California Environmental Protection Agency (CalEPA Prop 65), les valeurs limites d’exposition aux substances chimiques et aux agents physiques ainsi que les indices d’exposition biologique de l’American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH, 2009), et l’Agency for Toxic Substances & Disease Registry (ATSDR). Dans les cas où le produit chimique ne figurait dans aucune de ces bases de données, d’autres sources de données scientifiques accessibles au public ont été consultées, par exemple PubMed, ToxNet ou d’autres bases de données fournies par le CCHST, afin de trouver des données permettant de caractériser le risque que la substance en question cause le cancer.

Voici, en ordre décroissant de valeur pour la caractérisation du potentiel cancérogène, les types de données recueillies : a) résultats d’études chez les humains (appelées études épidémiologiques) souvent exposés aux produits chimiques concernés dans le cadre de leur travail; b) résultats d’études chez les animaux, en général des essais biologiques sur deux ans menés sur des rats et des souris; c) résultats d’essais de génotoxicité évaluant la capacité de la molécule à endommager l’ADN; d) analyses des rapports structure-activité (Goodman et Wilson, 1991; ICPEMC Membership Committee, 1982; Anderson, 1993; Richard, 1994; Ashby, 1996; van den Brandt et al. , 2002; Cogliano et al. , 2004; U.S. EPA, 2005; IARC, 2006; Mayer et al., 2008; Benigni et Bossa, 2008; Guyton et al., 2009; SCHER, 2009). De nouvelles technologies comprenant l’évaluation des changements dans l’expression des gènes et des protéines en lien avec le développement de tumeurs, l’utilisation d’animaux transgéniques ainsi que le recours à des simulations par ordinateur perfectionnées voient également le jour, avec des applications dans le domaine de la détermination du risque de cancer (Barlow et al., 2002; Benfenati et al., 2009; Guyton et al., 2009).

Les concepts d’épidémiologie humaine et d’essais sur les animaux sont raisonnablement clairs, et les protocoles expérimentaux, la conduite des études et l’interprétation des résultats sont encadrés, dans ces domaines, par diverses lignes directrices (OECD, 1981a,b; Cogliano et al., 2004; Pocock et al., 2004; IARC, 2006). Cependant, le concept d’essais de génotoxicité est peut-être un peu moins bien connu. On évalue habituellement la capacité des produits chimiques à causer des dommages à l’ADN en suivant une certaine progression (Anderson, 1993; Brusick, 1994) selon laquelle l’évaluation initiale se fait par des essais in vitro (sur paillasse, en laboratoire), souvent sur des bactéries ou des cultures de cellules de mammifères. Quand les résultats sont négatifs pour un produit chimique à cette étape, on ne poursuit généralement pas l’évaluation. Si les résultats d’essai(s)<em>in vitro</em> sont positifs (c’est-à-dire qu’ils laissent supposer une activité mutagène), le produit chimique est habituellement soumis à au moins un essai in vivo sur des animaux (organismes entiers), pour évaluer l’exposition à ce produit du point de vue pharmacocinétique et des produits de biotransformation (Anderson, 1993; Ashby, 1996). Ainsi, les résultats des essais in vivo sont en général préférables à ceux des essais in vitro puisqu’ils reflètent vraisemblablement mieux le potentiel mutagène du produit chimique dans les organismes entiers. Les essais sur les effets génotoxiques sont essentiellement des tests de dépistage utilisés pour prédire le potentiel d’activité cancérogène (ICPEMC, 1982; Anderson, 1993; Ashby, 1996).

Il a été établi, nombreuses preuves à l’appui, que la génotoxicité des produits chimiques et, par extension, leur potentiel cancérogène sont déterminés par leur structure et, dans une moindre mesure, par leurs propriétés physiques et chimiques. On a constaté que la présence de certains groupements chimiques fonctionnels est susceptible de produire des résultats positifs dans les tests in vitro mesurant le potentiel mutagène (Ashby et Tennant, 1991; Ashby, 1996; Benigni et Bossa, 2008). Par exemple, un potentiel mutagène a été attribué de manière claire aux nitroso-urées, aux nitrosamides, aux époxydes, aux hydrocarbures polyaromatiques et aux amines aromatiques, entre autres. On a observé, particulièrement dans le cadre d’essais biologiques sur les animaux, que nombre de substances de ces types sont de puissants cancérogènes. Le potentiel mutagène de certaines classes de composés peut être déduit à partir des rapports structure-activité (par exemple, les composés renfermant des groupements nitrosamine sont presque invariablement mutagènes). De la même manière, il existe des structures chimiques pour lesquelles peu d’éléments indiquent une activité mutagène. Vu l’utilité de la structure chimique pour caractériser le risque de génotoxicité, on peut, quand on veut évaluer un produit chimique sur lequel on ne dispose pas de données d’essais de mutagénicité, se fonder sur l’analyse des groupements fonctionnels présents ou sur les données concernant des composés de structure apparentée, portant les mêmes groupements fonctionnels que le produit visé par l’évaluation. On a adopté la méthode des rapports structure-activité dans le cas des produits chimiques sur lesquels on ne disposait pas de données de cancérogénicité chez les humains ou les animaux, et qui n’avaient pas fait l’objet de réels essais de génotoxicité. Cette méthode a également été appliquée aux produits chimiques sur lesquels on n’avait que des données d’essais de génotoxicité limités.

Les substances chimiques évaluées ont été classées en catégories d’après les éléments probants recensés dans les bases de données d’accès public constituées par les organismes de réglementation faisant autorité et dans les publications scientifiques. Les catégories ainsi que le degré de certitude qui leur est associé ont été établis d’après une adaptation des critères de classification du CIRC (IARC, 2006) et de Santé Canada (Health Canada, 1994). Le modèle du CIRC n’a pas été utilisé directement, car nombre des composés chimiques sur la liste de Cantox n’ont pas été évalués comme tels par cet organisme. Les catégories de la classification étaient les suivantes : « produits dont la cancérogénicité a été établie »; « produits ayant provoqué des tumeurs chez des animaux de laboratoire, mais pour lesquels les éléments de preuve chez l’humain manquent ou ne sont pas concluants »; « produits non réputés cancérogènes ». La description de ces catégories est donnée ci-dessous.

  • Produits dont la cancérogénicité a été établie : Les produits chimiques appartenant à cette catégorie ont été déclarés cancérogènes pour l’humain d’après des expériences chez l’humain, les résultats d’analyse de données épidémiologiques concernant des populations humaines, et la désignation des substances cancérogènes pour l’humain par les autorités compétentes.
  • Produits ayant provoqué des tumeurs chez des animaux de laboratoire, mais pour lesquels les éléments de preuve chez l’humain manquent ou ne sont pas concluants : Les produits chimiques placés dans cette catégorie ont montré des signes de cancérogénicité dans le cadre d’études sur les animaux menées en conformité avec des protocoles reconnus (par exemple, par l’OCDE, le NTP ou l’EPA), portant sur des voies d’exposition appropriées (par exemple, voie orale, voie cutanée, inhalation), et dont les résultats ont été communiqués de manière suffisamment détaillée. Par prudence, certains produits chimiques ont été classés dans cette catégorie sur la base d’éléments indiquant, mais de manière peu probante une activité cancérogène chez les animaux.
  • Produits non réputés cancérogènes : Les produits chimiques de cette catégorie n’ont pas été associés au développement de tumeurs chez l’humain ou dans le cadre d’études sur des animaux. Cette catégorie comporte deux subdivisions :
    • Produits chimiques présentant un risque théorique : On a signalé des indications de génotoxicité pour ces produits, ou encore la structure de ces derniers possède des caractéristiques associées à un potentiel cancérogène ou mutagène
    • Produits chimiques ne présentant aucun risque théorique : On n’a signalé aucun signe de génotoxicité associé à ces produits chimiques, et la structure de ces derniers ne possède pas de caractéristiques associées à un potentiel cancérogène ou mutagène.

Il est à noter que ce système de classification est dans une certaine mesure arbitraire, et ne prend nécessairement en compte le fait que certains produits chimiques qui pourraient être placés dans la catégorie B parce que certains éléments indiquent de manière peu ou moyennement probante l’existence d’une activité cancérogène chez les animaux de laboratoire, pourraient en réalité être considérés comme appartenant à la catégorie C étant donné que la manière dont les tumeurs se développent chez les animaux en réponse au traitement chimique ne se transpose pas chez l’humain (par exemple, parce que des doses excessivement élevées sont administrées, parce que l’exposition se fait par une voie non pertinente dans un cadre professionnel, ou en raison de mécanismes de toxicité propres à l’espèce).

Il est primordial de savoir que le système de classification est fondé uniquement sur le danger. Il n’est pas tenu compte de la nature de l’exposition humaine potentielle ni du degré de cette exposition, y compris pour le personnel du SIJ. La probabilité qu’un produit chimique cause le cancer dans des populations humaines, même dans le cas des produits dont la cancérogénicité a été établie, doit être évaluée en tenant rigoureusement compte des circonstances de l’exposition et des conditions appliquées pour la classification du produit en question. Ainsi, dans le cadre de la présente évaluation, lorsque l’on disposait des données pertinentes, on a fixé des limites d’exposition « sans danger » aux produits chimiques soit « dont la cancérogénicité a été établie » (catégorie A), soit « ayant provoqué des tumeurs chez des animaux de laboratoire, mais pour lesquels les éléments de preuve chez l’humain manquent ou ne sont pas concluants », afin de donner une mesure de la puissance cancérogène des produits chimiques considérés. Les produits pour lesquels l’exposition quotidienne acceptable est élevée sont moins « puissants », en termes de toxicité ou d’activité cancérogène. En ce qui concerne les produits chimiques qui possèdent un potentiel cancérogène et sont capables de causer des dommages à l’ADN, ou pour lesquels on ne connaît pas le mécanisme suivant lequel ils causent le cancer, le degré d’exposition « sans danger » est calculé de manière à maintenir le risque à un niveau minimal ou négligeable. Ainsi, pour ces produits chimiques, le degré d’exposition « sans danger » peut correspondre à un risque de cancer de 1 pour 100 000 ou encore de 1 pour 1 000 000. Ces types de limites d’exposition, appelés aussi « doses associées à un risque », « doses quasi sans risque » ou « niveau de risque non significatif » (la California Environmental Protection Agency utilise cette expression; en anglais, « non‑significant risk level », soit NSRL), sont fondés sur des hypothèses très prudentes (propres à protéger la santé) et sont dérivés de modélisations mathématiques soit du taux d’incidence de cancer chez les humains exposés au produit chimique, soit de données sur les tumeurs tirées d’études sur les rongeurs (Krewski et al., 1990; U.S. EPA, 2005; Barlow et al., 2006; SCHER, 2009). Selon les termes de la classification utilisée ici, ces types de limites d’exposition sont associés aux produits chimiques « dont la cancérogénicité a été établie ». Dans certains cas, ils sont également associés à des produits chimiques « ayant provoqué des tumeurs chez des animaux de laboratoire, mais pour lesquels les éléments de preuve chez l’humain manquent ou ne sont pas concluants ».

Dans le cas des produits chimiques n’entraînant pas de cancer chez l’humain, mais qui sont toutefois associés avec le développement de cancers chez les rongeurs – quoique par des mécanismes ne causant pas de dommages à l’ADN – les limites d’exposition « sans danger » ne sont en général pas calculées de la même manière que pour les produits causant le cancer chez les humains ou les animaux, ou les deux, et pour lesquels on observe des signes de dommages à l’ADN. Pour ces produits chimiques, les doses qui ne sont pas associées avec le développement de tumeurs (habituellement selon des études sur les animaux, puisqu’il n’existe en général pas de données sur les effets de ces produits chez l’humain), une dose appelée « dose sans effet nocif observé » (DSENO) est employée comme valeur de départ, à laquelle on applique des facteurs « de sécurité » ou « d’incertitude » afin d’obtenir une limite d’exposition (U.S. EPA, 2005). Cette valeur de départ peut également être établie par modélisation mathématique de données sur les tumeurs afin d’établir une dose appelée « dose repère », associée à un degré de risque prédéterminé (par exemple, détermination statistique, à partir de données sur les tumeurs, de la dose associée à un excès de risque de 10 % par rapport au risque de base) (U.S. EPA, 2005; EFSA, 2009). Les limites d’exposition dérivées de DSENO ou de doses repères auxquelles des facteurs de sécurité sont appliqués sont souvent appelées « doses journalières admissibles » (DJA) ou « doses de référence (DRf) (Bolt et Degen, 2004; U.S. EPA, 2005; EFSA, 2009; SCHER, 2009). Il convient de faire remarquer que les expositions inférieures à la DJA ou à la DRf sont considérées être associées à un risque “nul” de développement de cancer. Dans la classification employée ici, les limites d’exposition correspondant à une DJA ou à une DRf concerneraient généralement les produits chimiques “non réputés cancérogènes”.